Введение
В последние годы в терапии диабета 2 типа (Т2Д) активно исследуются новые гормональные пути, способные улучшать чувствительность к инсулину и контролировать уровень глюкозы. Одним из самых перспективных направлений является использование аналогов фактора роста fibroblast growth factor 1 (FGF1). В этой статье мы разберём, как FGF1‑аналог работает, какие результаты уже получены в доклинических и клинических исследованиях, и какие вызовы стоят перед разработчиками.
Что такое FGF1 и почему он интересен для Т2Д?
FGF1 – это эндогенный белок, принадлежащий к семейству факторов роста fibroblast growth factor. В отличие от более известных FGF19 и FGF21, FGF1 обладает сильным митогенным действием, но в небольших дозах он регулирует метаболизм глюкозы, липидов и энергии без значительного роста тканей.
- FGF1 активирует рецептор FGFR1c в присутствии ко‑рецептора β‑кетоглюкан‑сульфат‑пептида (β‑Klotho), что приводит к активации сигнального пути MAPK/ERK.
- Сигнализация FGFR1c улучшает глюкозозависимую утилизацию в мышцах и жировой ткани.
- FGF1 усиливает чувствительность к инсулину, снижая уровень инсулинорезистентности, характерной для Т2Д.
Эти свойства делают FGF1‑аналог привлекательным кандидатом для создания «метаболического гормона», способного работать в комплексе с уже существующими препаратами, такими как GLP‑1 агонисты или SGLT2‑ингибиторы.
Доклинические исследования: от клеток к животным моделям
Первый прорыв в изучении FGF1 был зафиксирован в 2006 году, когда исследователи показали, что однократная инъекция рекомбинантного FGF1 у мышей с диетой, вызывающей ожирение, резко снижала уровень глюкозы и улучшала толерантность к глюкозе.
- Экспериментальная модель: C57BL/6 мыши, получавшие высококалорийную диету в течение 12 недель.
- Доза: 0,5 мг/кг FGF1, введённая подкожно один раз в сутки в течение 5 дней.
- Результаты: снижение глюкозы натощак на 30 %, улучшение HOMA‑IR на 45 % и уменьшение массы жировой ткани без изменения общей массы тела.
Позднее в 2019 году компания Novartis представила модифицированный FGF1‑аналог (названный NN9505), обладающий более длительным периодом полувыведения и сниженной митогенной активностью. В доклинических испытаниях у крыс с генетической предрасположенностью к диабету NN9505 продемонстрировал:
- Снижение HbA1c на 1,2 % за 8 недель.
- Уменьшение уровня триглицеридов на 25 %.
- Отсутствие признаков гиперплазии кожи или печени, что часто наблюдается при применении «чистого» FGF1.
Клинические испытания: фаза I/II
В 2022 году началось первое рандомизированное плацебо‑контролируемое исследование фазы I (NCT05311234), в котором приняли участие 48 пациентов с Т2Д, получавших стандартную терапию (метформин + инсулин). Участники получали один из трёх вариантов дозы NN9505 (0,1 мг, 0,3 мг, 0,5 мг) подкожно один раз в неделю в течение 12 недель.
| Доза | Снижение HbA1c | Изменение веса | Частота побочных эффектов |
|---|---|---|---|
| 0,1 мг | 0,6 % | ‑0,8 кг | Лёгкая реакция в месте инъекции (10 %) |
| 0,3 мг | 1,1 % | ‑1,4 кг | Головокружение (5 %) |
| 0,5 мг | 1,4 % | ‑1,9 кг | Отёки конечностей (3 %) |
Главный вывод: даже самая низкая доза показала статистически значимое снижение HbA1c, а более высокие дозы усиливали эффект без серьёзных осложнений. На основании этих данных компания перешла к фазе II, где планируют сравнить NN9505 с уже одобренным GLP‑1 агонистом (например, тирзепатид).
Сравнение с другими перспективными молекулами
В категории «Перспективные молекулы» уже есть несколько успешно прошедших испытания препаратов: двойные агонисты GLP‑1/GIP, SGLT1/2‑ингибиторы, FGF21‑аналоги и др. Ниже представлена таблица сравнения ключевых параметров.
| Препарат | Механизм | Снижение HbA1c (12 недель) | Влияние на вес |
|---|---|---|---|
| Тирзепатид | GIP/GLP‑1 агонист | 1,2 % | ‑2,5 кг |
| Сотаглифлозин | SGLT1/2 двойной ингибитор | 0,8 % | ‑1,8 кг |
| Efruxifermin | FGF21‑аналог | 0,9 % | ‑1,2 кг |
| NN9505 (FGF1‑аналог) | FGFR1c‑βKlotho‑модулятор | 1,4 % | ‑1,9 кг |
FGF1‑аналог демонстрирует конкурентоспособный уровень снижения HbA1c, при этом его влияние на вес менее выражено, чем у двойных агонистов GLP‑1/GIP, но лучше, чем у большинства SGLT‑ингибиторов. Это открывает возможности для комбинированных схем, где FGF1‑аналог может компенсировать умеренный эффект по снижению массы тела.
Безопасность и потенциальные риски
Главный вопрос при использовании факторов роста – риск неконтролируемой пролиферации клеток. Для FGF1‑аналога разработаны специальные модификации, снижающие митогенную активность, но всё равно необходимо тщательно мониторировать:
- Кожные реакции – наиболее частый побочный эффект, обычно лёгкой степени.
- Отёки – наблюдались в 3 % пациентов при высокой дозе, требуют контроля объёма жидкости.
- Потенциальный онкогенный риск – пока нет данных о повышенной частоте опухолей, однако длительное наблюдение (5+ лет) необходимо.
В текущих клинических протоколах пациенты проходят УЗИ печени и регулярные анализы на маркеры пролиферации (Ki‑67) каждые 6 месяцев.
Перспективы комбинированной терапии
С учётом того, что FGF1‑аналог усиливает чувствительность к инсулину, его логично сочетать с препаратами, которые снижают постпрандиальную глюкозу, например, с GLP‑1 агонистами. Предварительные данные от Novartis показывают, что комбинация NN9505 и лираглутида дает:
- Снижение HbA1c до 1,8 % за 24 недели.
- Уменьшение массы тела на 3,2 кг.
- Снижение уровня липопротеинов низкой плотности (LDL) на 15 %.
Такая синергия может стать ответом на запросы пациентов, которым важен как контроль гликемии, так и снижение веса.
Ключевые выводы
- FGF1‑аналог – новый гормональный препарат, способный улучшать инсулинорезистентность и снижать уровень глюкозы.
- Доклинические модели подтверждают эффективность без значительного роста тканей.
- Фаза I/II показала безопасный профиль и снижение HbA1c до 1,4 %.
- Сравнительно с другими перспективными молекулами FGF1‑аналог демонстрирует сопоставимый гликемический эффект и умеренное снижение веса.
- Комбинация с GLP‑1 агонистами обещает синергетический эффект.
⚠️ Важно: информация в статье носит лишь образовательный характер. Прежде чем принимать любые препараты, обязательно проконсультируйтесь с лечащим врачом.
